Διετέλεσε πρωθυπουργός τις περιόδους 1981-1989 και 1993-1996. Ήταν γιος του επίσης πρώην πρωθυπουργού Γεωργίου Παπανδρέου, ο οποίος ήταν γνωστός και ως «Γέρος της Δημοκρατίας».
Στις 3 του Σεπτέμβρη του 1974 ο Ανδρέας Παπανδρέου ανακοινώνει την ίδρυση του Πανελληνίου Σοσιαλιστικού Κινήματος, μιας πολιτικής παράταξης που θα κυριαρχήσει πολιτικά στην Ελλάδα της μεταπολίτευσης και θα τη σημαδέψει θετικά και αρνητικά.
Η πτώση της Χούντας στις 24 Ιουλίου 1974, βρήκε τον Ανδρέα Παπανδρέου, 55 χρονών τότε, εξόριστο στον Καναδά. Ο ίδιος δεν έσπευσε να έλθει αμέσως στην Αθήνα, όπως θα περίμενε κανείς, αλλά παρέτεινε την παραμονή του στο εξωτερικό με προτροπή των πολιτικών του φίλων, καθώς υπήρχαν φόβοι για τη ζωή του στο ρευστό πολιτικό τοπίο των πρώτων ημερών της μεταπολίτευσης, την οποία είχε χαρακτηρίσει απλά «αλλαγή φρουράς του ΝΑΤΟ στην Ελλάδα».
Στα τέλη Ιουλίου διέψευσε τις πληροφορίες για την ίδρυση κόμματος, καθώς πίστευε ότι η δημοκρατία δεν είχε αποκατασταθεί και ότι αν τελικά πραγματοποιηθούν εκλογές αυτές θα είναι νόθες και διαβλητές. Στελέχη της προδικτατορικής Ένωσης Κέντρου και ιδιαίτερα ο Γιάννης Αλευράς θα τον πείσουν τελικά ότι στην Ελλάδα συντελούνται ουσιαστικές πολιτικές μεταβολές και ότι πλατιές λαϊκές μάζες περιμένουν ανυπόμονα την επιστροφή του στην Ελλάδα και την κάθοδό του στην πολιτική.
Στις αρχές Αυγούστου ο Ανδρέας παίρνει την απόφαση να έρθει στην Ελλάδα και να ηγηθεί κόμματος, όχι της προδικτατορικής Ένωσης Κέντρου, όπως περίμεναν πολλοί, αλλά μιας νέας πιο ριζοσπαστικής πολιτικής παράταξης, με σοσιαλιστικό προσανατολισμό. Στις 6 Αυγούστου συγκαλεί στο Βίντερτουρ της Ελβετίας για πρώτη και τελευταία φορά το εθνικό συμβούλιο του Πανελληνίου Απελευθερωτικού Κινήματος (ΠΑΚ), μιας αντιστασιακής οργάνωσης, που είχε ιδρύσει κατά τη διάρκεια της δικτατορίας και διακήρυττε όχι μόνο την πτώση της χούντας, αλλά και «την αποδέσμευση της χώρας από την ξένη εξάρτηση» και «την πραγματοποίηση ριζικών αλλαγών, με τελικό στόχο το σοσιαλιστικό μετασχηματισμό της ελληνικής κοινωνίας».
Στη συνδιάσκεψη συμμετείχαν γύρω στα 80 άτομα, τα οποία την επομένη αποφάσισαν τη διάλυση του ΠΑΚ και τη μετεξέλιξή του σε σοσιαλιστικό κόμμα, που να βασίζεται στις διακηρυγμένες αρχές του Πανελληνίου Απελευθερωτικού Κινήματος. Παράλληλα, μια άλλη επιτροπή επιφορτιζόταν με τη συγγραφή ενός σχεδίου «διακήρυξης αρχών« του νέου πολιτικού σχηματισμού.
Ο Ανδρέας Παπανδρέου επέστρεψε στην Ελλάδα το βράδυ της 16ης Αυγούστου και έτυχε αποθεωτικής υποδοχής από πολιτικούς του φίλους και χιλιάδες λαού στο αεροδρόμιο του Ελληνικού και κατά μήκος της διαδρομής προς το Καστρί. Το σύνθημα που δονούσε την ατμόσφαιρα ήταν «ΝΑΤΟ, ΣΙΑ, προδοσία!». Μαζί του από το αεροπλάνο βγήκαν η σύζυγός του Μαργαρίτα, ο γιος του Γιώργος, ο Κίμων Κουλούρης, η Αγγέλα Κοκκόλα και ο Μιχάλης Ζιάγκας.
Ένα από τα πρώτα προβλήματα που κλήθηκε να αντιμετωπίσει ήταν η επιμονή πολλών επιφανών κεντρώων πολιτικών να ηγηθεί της Ένωσης Κέντρου με ανανεωμένη φυσιογνωμία. Υπέρ αυτής της λύσης ήταν, μεταξύ άλλων, ο προδικτατορικός διευθυντής του πολιτικού γραφείου του Αντώνης Λιβάνης, ο Γιάννης Αλευράς και ο Γιάννης Χαραλαμπόπουλος. Ο Ανδρέας δεν φαίνεται να πήρε σοβαρά την προοπτική αυτή και συζητούσε μαζί τους για χάρη της συζήτησης. Ήταν αποφασισμένος να ηγηθεί ενός νέου κόμματος κι εκεί κατευθύνονταν οι ουσιαστικές συζητήσεις με τους στενούς του συνεργάτες.
Κατά τη διάρκεια της επεξεργασίας της ιδρυτικής διακήρυξης του νέου πολιτικού σχηματισμού τέθηκε και το ζήτημα της ονομασίας. Ο Ανδρέας πρότεινε το «Πανελλήνιο Σοσιαλιστικό Κίνημα για την Αναγέννηση της Ελλάδας», αλλά ο όρος «αναγέννηση» θα θεωρηθεί από τους περισσότερους συνομιλητές του απαρχαιωμένος, ενώ άλλοι θα πουν ότι μοιάζει με σύνθημα της χούντας. Τελικά, θα εγκαταλειφθεί και θα επιλεγεί η ονομασία «Πανελλήνιο Σοσιαλιστικό Κίνημα». Η πρόταση του Αντώνη Λιβάνη για αντικατάσταση του «σοσιαλιστικό» με τη λέξη «δημοκρατικό» επίσης απορρίφθηκε. Στο δίλημμα «κόμμα» ή «κίνημα» επικράτησε εύκολα το δεύτερο για να τονίζει τον αντιγραφειοκρατικό χαρακτήρα του νέου πολιτικού σχηματισμού. Το σήμα που τελικά υιοθετήθηκε, ήταν ένας πράσινος ανατέλλων ήλιος, εμπνευσμένο από μια μικρή τροτσκιστική ομάδα.
Η επίσημη παρουσίαση του νέου κόμματος έγινε στις 3 Σεπτεμβρίου 1974 στο ξενοδοχείο «Κινγκ Πάλας» της Αθήνας, παρουσία 150 ατόμων, που αποτέλεσαν τον ιδρυτικό του πυρήνα. Ο Ανδρέας Παπανδρέου εμφανίστηκε καθυστερημένος στην αίθουσα της εκδήλωσης, φορώντας άσπρο πουκάμισο και φαρδιά δερμάτινη ζώνη. Διάβασε ολόκληρη τη «διακήρυξη αρχών» και στη συνέχεια τη μοίρασε στους παριστάμενους δημοσιογράφους, τυπωμένη σ’ ένα μικρό πράσινο βιβλιαράκι.
Το κεντρικό σύνθημα που αναφέρεται στη διακήρυξη και καθορίζει τις αρχές του νέου κόμματος, ήταν το τετράπτυχο «Εθνική Ανεξαρτησία - Λαϊκή Κυριαρχία - Κοινωνική Απελευθέρωση - Δημοκρατία». Όπως τόνισε ο Ανδρέας Παπανδρέου, ο «βασικός κυριαρχικός στόχος του κινήματος είναι η δημιουργία μιας πολιτείας απαλλαγμένης από ξένο έλεγχο ή επεμβάσεις, πολιτείας απαλλαγμένης από έλεγχο ή επιρροή της οικονομικής ολιγαρχίας.
Οδηγεί το ΠΑΣΟΚ στις εκλογές της 17 Νοεμβρίου του 1974, όπου λαμβάνει 13,58% των ψήφων και εκλέγει 12 βουλευτές. Είναι η περίοδος που κυριαρχεί η αντιαμερικανική και αντιΝΑΤΟϊκή χροιά στην πολιτική του. Παράλληλα καθίσταται ο αδιαμφισβήτητος αρχηγός του ΠΑΣΟΚ (κάτι στο οποίο συνέβαλαν και οι διαγραφές διαφωνούντων από το Κόμμα, όπως στελεχών της «Δημοκρατικής Άμυνας» και τη νεολαίας).
Το 1981 ήταν η χρονιά που το ΠΑΣΟΚ κέρδισε τις εκλογές με ποσοστό 48,1% και ο Ανδρέας Παπανδρέου έγινε για πρώτη φορά πρωθυπουργός της χώρας. Η κυβερνητική αυτή μετάβαση χαρακτηρίστηκε τόσο πριν όσο και μετά τις εκλογές ως «Αλλαγή», με την έννοια ότι μετά από μια μακρά περίοδο διακυβέρνησης της χώρας από τη δεξιά ήρθε στην εξουσία ένα κόμμα που βασιζόταν στις αρχές του σοσιαλισμού. Η προεκλογική εκστρατεία του Α. Παπανδρέου στηρίχτηκε σε συνθήματα όπως «Εδώ και τώρα αλλαγή» και «Η Ελλάδα στους Έλληνες», ενώ ο ίδιος καλλιέργησε το προφίλ του πολιτικού που βρισκόταν σε άμεση επαφή και επικοινωνία με τα λαϊκά στρώματα· συνήθως προσφωνούνταν, από φίλους και αντίπαλους, με το μικρό του όνομα, «Ανδρέας».
Το 1988 ξεσπά το οικονομικό σκάνδαλο Κοσκωτά στο οποίο κατηγορήθηκαν ότι ενεπλάκησαν στελέχη της τότε κυβέρνησης, αλλά και ο ίδιος ο Ανδρέας Παπανδρέου. Ο Παπανδρέου χαρακτήρισε τις κατηγορίες εναντίον του ως μια συνωμοσία των «σκοτεινών αντιδραστικών δυνάμεων» και των «ξένων κύκλων» για να «αποσταθεροποιήσουν» την Ελλάδα. Ακολουθεί περίοδος μεγάλης πολιτικής έντασης. Την ίδια χρονιά ο Ανδρέας Παπανδρέου οδηγείται εσπευσμένα στο Νοσοκομείο Χέρφιλντ του Λονδίνου και υποβάλλεται σε σοβαρή εγχείρηση καρδιάς από τον διάσημο Αιγύπτιο καρδιοχειρουργό Μαχντί Γιακούμπ. Τα γεγονότα αυτά οδηγούν στην πτώση της κυβέρνησης του ΠΑΣΟΚ κατά τις εκλογές της 18ης Ιουνίου του 1989.
Στις πρόωρες εκλογές της 10ης Οκτωβρίου του 1993, ο Ανδρέας Παπανδρέου, απαλλαγμένος πλέον από τις κατηγορίες, επιστρέφει θριαμβευτικά στην εξουσία με άνετη πλειοψηφία της τάξης του 47%. Αποφασίζεται η μεταστροφή της οικονομικής πολιτικής της χώρας, μπαίνοντας έτσι ουσιαστικά σε πορεία προς την ΟΝΕ. Επίσης, αναγνωρίζεται η γενοκτονία των Ποντίων, δημιουργείται το ΑΣΕΠ (νόμος Πεπονή), ανακοινώνεται το Ενιαίο Αμυντικό Δόγμα Ελλάδας-Κύπρου και επιβάλλεται εμπάργκο στα Σκόπια
Όμως, η περιπέτεια του σκανδάλου Κοσκωτά και η πολιτική ένταση των περασμένων χρόνων έχουν επιβαρύνει πλέον σοβαρά την υγεία του και στις 21 Νοεμβρίου του 1995 εισάγεται εσπευσμένα στο Ωνάσειο Καρδιοχειρουργικό Κέντρο με σοβαρά προβλήματα υγείας, όταν επιδεινώθηκε η ασθένεια από την οποία έπασχε και που του είχε διαγνωστεί από τις αρχές της δεκαετίας του 1950, μια βαριά νόσος του κολλαγόνου, ο ερυθηματώδης λύκος. Οι πιέσεις που του ασκούνται τον αναγκάζουν να υπογράψει τον Ιανουάριο του 1996 την παραίτησή του, δηλώνοντας ότι «τα προβλήματα της χώρας δεν μπορούν να περιμένουν».
Στις 23 Ιουνίου 1996 ο Ανδρέας Παπανδρέου πεθαίνει μετά από οξύ ισχαιμικό επεισόδιο στο σπίτι του στην Εκάλη. Κηδεύεται στις 26 Ιουνίου 1996 στο Α΄ Νεκροταφείο Αθηνών με τιμές αρχηγού κράτους. Ο θάνατός του προκάλεσε κύμα συγκίνησης σε όλη τη χώρα.
